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甲基钴胺素的生产方法

时间:2018-12-19 05:46 来源:未知 作者:admin

  甲基钴胺素是一种具有于血液和脑脊髓液中的辅酶型维生素B12,与其它雷同的B12比拟,它具有更优异的向神经组织迁徙的能力。从生物化学上说,甲基钴胺素显示出通过甲基基团重排从而恢复受损神经组织以加快核酸、卵白质和脂质代谢的药物感化。基于这些性质,甲基钴胺素在临床上用于防止、医治或改善外周性精神病,如糖尿病性精神病和多神经炎,出格是麻痹、痛苦悲伤和麻木,也可无效地用于因为缺乏维生素B12而形成的巨成红细胞性贫血,因而,它是一种主要的维生素。

  因而,本发现涉及一种用于出产用作药物的甲基钴胺素的工业上优异的新方式。

  可是,用于方式(1)和(2)中的二羧酸单甲基酯如草酸单甲基酯不克不及进行工业化出产,因而,必需在利用时进行制备,从而不成能操纵它们实现工业化。进而,用作金属粉末的锌粉是一种重金属,必需采纳办法以防止其污染产物并庇护情况,从而粉末在工业上并非优选的。

  此外,用于(3)中的甲基碘化汞是一种污染物,因而不克不及用于工业化出产中。别的,甲基六氟硅酸铵也不克不及实现工业化出产,必需在利用时制备,所以不成能实现工业化。

  另一方面,从收率和产物纯度的角度考虑,合成方式(4)是一种很是优异的方式,可是,作为工业化方式来说也是不克不及令人对劲的,这是由于,甲基碘的沸点很是低(41-43℃),而且难于进行处置。此外,从庇护工作情况或天然情况的角度出发,基于工场工人的健康,最好晦气用指定的特殊化学物质甲基碘,因其具有毒性,如发生类癌瘤。别的,为了通过采用甲基碘的方式获得高纯度的甲基钴胺素,凡是必需通过一种或多种柱色谱进行纯化,从操作的角度和出产成本的角度来说也是一个严峻的问题。此外,用于柱色谱纯化中的无机溶剂的数量很大,因而,废液量也会很大。

  因而,目前还未能完全开辟出出产甲基钴胺素的优异的工业化方式,因而,但愿找到如许一种新的优异的方式。

  因而,本发现供给了一种出产甲基钴胺素的优异的工业化方式,出格是一种晦气用甲基碘和不进行柱色谱纯化的新方式。

  以下细致注释本发现。

  本发现涉及一种由以下化学反映式暗示的甲基钴胺素(V)的出产方式钴胺素-CN或钴胺素-OH→钴胺素-CH3按照本发现,氰钴胺素(I)、羟钴胺素(II)和甲基钴胺素(V)是公知的天然化合物,别离由以下的化学式暗示氰钴胺素,CAS登记号68-19-9羟钴胺素,CAS登记号13422-51-0

  甲基钴胺素,CAS登记号13422-55-4 R2=CN氰钴胺素(I)R2=OH羟钴胺素(II)R2=CH3甲基钴胺素(V)本发现的特征在于,高纯甲基钴胺素等于或优于通过柱色谱纯化的产物,可便利地以高收率获得,此中仅仅通过将氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)在还原剂(III)和水溶性甲基化试剂(IV)存鄙人,凡是在水溶液中或含水无机溶剂中进行甲基化处置,若是需要的话,将难溶于水的反映产品以晶体或沉淀物的形式沉淀出来,然后分手和对其处置。

  本发现中,水溶性的甲基化试剂(IV)并不限于其水消融度为2%或更大,出格是包罗由下式暗示的三甲基硫衍生物(VI), 此中,X暗示卤原子或甲氧基磺酰氧基;n暗示0或1。

  三甲基硫衍生物(VI)的实例包罗但不限于下述化合物(1)三甲基氧化锍碘化物,CAS登记号1774-47-6(2)三甲基碘化锍,CAS登记号2181-42-2

  (3)三甲基氧化锍氯化物,CAS登记号5034-06-0(4)三甲基氯化锍,CAS登记号3086-29-1(5)三甲基氧化锍溴化物,CAS登记号3084-53-5(6)三甲基溴化锍,CAS登记号25596-24-1(7)甲基硫酸三甲基锍,CAS号2181-44-4所有这些化合物均为公知产物,出格是三甲基氧化锍碘化物、三甲基碘化锍、三甲基氧化锍氯化物、三甲基氧化锍溴化物和三甲基溴化锍均是较便易且可商购的工业原料。进而,三甲基氯化锍易于按照下述文献所述方式合成和获得Tetrahedron Lett.,27,1233(1986)(B.Byrne等)。

  在三甲基硫衍生物(VI)中,三甲基氧化锍溴化物、三甲基溴化锍、三甲基氧化锍氯化物和三甲基氯化锍在水中的消融度出格高,并具有少量利用即可供给高收率的高纯度甲基钴胺素的特征。

  对三甲基硫衍生物(VI)的用量并无特殊限制,但其用量凡是为1.0-5当量,优选1.1-4.5当量,更优选1.2-4当量,以氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)计。

  对本发现的还原剂(III)并无特殊限制,只需其在合成氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)中可用作还原剂。更具体地,其实例包罗硼氢化钠。

  对还原剂(III)的用量并无特殊限制,但其用量凡是为5-30当量,优选8-25当量,更优选10-20当量,以氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)计。

  本发现的方式可以或许高收率地出产高纯度甲基钴胺素,出产过程中不采用金属离子或仅采用少量金属离子作为氰离子-捕集剂(cyanion-trapping agent),该方式显示出极优异的感化,即不会具有在脱除金属离子产品时惹起的问题,所述金属离子产品难于从系统中滤除。

  凡是,当甲基碘用作甲基化试剂时,硫酸亚铁用作氰离子-捕集剂,与在大大都景象下所用的其它试剂连系利用,硫酸亚铁的用量必需至多为30分量%或更多,以氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)计。

  可是,在本发现中,由于即便在晦气用硫酸亚铁作为氰离子-捕集剂时也能进行甲基化处置,所以也可高收率地获得高纯度甲基钴胺素。

  此外,在硫酸亚铁少量用作氰离子-捕集剂时,反映更敏捷,通过与晦气用硫酸亚铁的景象不异的后处置过程可高收率地获得高纯度甲基钴胺素。别的,在氯化钴少量利用时,也可高收率地获得高纯度甲基钴胺素,由于甲基化过程能够高选择性进行,从而抑止了杂质发生。

  因而,本发现也涉及一种出产甲基钴胺素(V)的方式,该方式包罗下述步调在氰离子-捕集剂、还原剂(III)和水溶性甲基化试剂(IV)存鄙人,在水溶液中或在含水无机溶剂中,使氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)甲基化;将反映产品以晶体或沉淀物的形式沉淀出来。

  在本发现中,在利用氰离子-捕集剂时,氰离子-捕集剂的实例包罗金属或金属盐,如硫酸亚铁、铁粉、莫尔盐、氯化亚铁、氯化钴、氯化镍和氯化锌,出格优选硫酸亚铁和/或氯化钴。这些金属或金属盐可零丁利用或组合利用。

  氰离子-捕集剂能够少量利用,其用量凡是为1-30分量%,更优选1-10分量%,以氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)计。

  最初,对反映溶剂的利用并无特殊限制,在利用溶剂时,对溶剂并无特殊限制,只需其对氰钴胺素(I)、羟钴胺素(II)、三甲基硫衍生物(VI)或甲基钴胺素(V)呈惰性即可。反映溶剂凡是为水溶液或含水无机溶剂。作为无机溶剂,凡是优选水溶性溶剂,其实例包罗初级醇,如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇;各类酯,如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯;各类酮,如丙酮、2-丁酮和3-甲基-2-丁酮;环醚,如THF和二氧六环;乙腈、DMF、DMSO、吡啶等;和它们一种或多种的夹杂物。

  对本发现中的反映温度也无特殊限制,可是反映温度凡是为0-90℃,优选10-70℃,更优选15-50℃。

  更优选的成果是在惰性气流如氮气下和/或在暗处(在红外线下)进行反映时获得的。

  为了更具体地注释本发现,以下描述具体的实施例,但本发现并不受实施例的限制。实施例实施例1 甲基钴胺素的合成本实施例是在暗处(红外线ml的离子互换水中插手20g的氰钴胺素、6.02g的三甲基碘化锍和800mg的硫酸亚铁(II)七水合物。将夹杂物在水浴中加热,在用氮气取代系统的氛围后,在搅拌下,在内温度为40℃下,在20分钟内,别离向此中滴插手硼氢化钠(8g)/2N氢氧化钠(0.2ml)/水(40ml)的溶液和15ml的2-丁酮。在搅拌15分钟后,将夹杂物冷却至15℃。进而,插手15ml的2-丁酮,再搅拌留宿。过滤收集沉淀物,干燥,获得21.4g的题目化合物的粗产品。向粗产品中插手200ml的50%丙酮水溶液,将夹杂物加热,并用浓盐酸调理夹杂物的pH值至6.5,再过滤。在用40ml的50%丙酮水溶液洗涤后,向滤液中滴插手630ml的丙酮,再在15℃下搅拌留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得17g的题目化合物(收率86%)。获得的甲基钴胺素的物理性质氯化氢缓冲液(pH2.0)在264-266,303-307和459-462nm下检测UVmax。

  UVmax的参考值(Merck指数,第12版)实施例2 甲基钴胺素的合成本实施例是在暗处(红外线g的三甲基氧化锍碘化物。在用氮气取代系统的氛围后,将夹杂物在水浴中加热,在搅拌下,在内温度为40℃下,在30分钟内,向此中滴插手硼氢化钠(40g)/2N氢氧化钠(2ml)/水(200ml)的溶液。在搅拌1小时后,将夹杂物冷却至室温并搅拌留宿。过滤收集沉淀物,干燥,获得题目化合物的粗产品。向粗产品中插手1升的50%丙酮水溶液,将夹杂物加热,并用浓盐酸调理夹杂物的pH值至6.5,再过滤。在用400ml的50%丙酮水溶液洗涤后,向滤液中滴插手2.8L的丙酮,再在17℃下搅拌该夹杂物留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得90g的题目化合物(收率91%)。实施例3 甲基钴胺素的合成本实施例是在暗处(红外线g的三甲基氧化锍碘化物、4g的硫酸亚铁(II)七水合物和100ml的2-丁酮。在氮气流下,将夹杂物在水浴中加热,在搅拌下,在内温度为40℃下,在30分钟内,向此中滴插手硼氢化钠(40g)/2N氢氧化钠(1ml)/水(200ml)的溶液。在搅拌30分钟后,将夹杂物冷却至室温并搅拌留宿。过滤收集沉淀,干燥,获得123g的题目化合物的粗产品。向粗产品中插手1升的50%丙酮水溶液,将夹杂物加热至35℃,并用浓盐酸调理夹杂物的pH值至7.0,再过滤。向此中滴插手2.8升的丙酮,再搅拌留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得93.2g的题目化合物(收率94%)。实施例4 甲基钴胺素的合成本实施例是在暗处(红外线ml的离子互换水中插手30g的氰钴胺素、14.61g的三甲基氧化锍碘化物、900mg的硫酸亚铁(II)七水合物、900mg的氯化钴六水合物和22.5ml的2-丁酮。在用氮气取代系统的氛围后,将夹杂物在水浴中加热,在搅拌下,在内温度为20℃,向此中滴插手硼氢化钠(12g)/2N氢氧化钠(1ml)/水(60ml)的溶液。在搅拌3小时后,将夹杂物冷却至10℃并搅拌留宿。向此中插手24ml的3-甲基-2-丁酮,再搅拌2小时。然后,过滤收集沉淀物,干燥,获得35g的题目化合物的粗产品。向此中插手300ml 50%的甲醇水溶液,再将夹杂物加热至35℃,过滤,用120ml的50%甲醇水溶液洗涤。在用浓盐酸调理夹杂物的pH值至7.0后,滴插手1365ml的丙酮,再将夹杂物在10℃下搅拌留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得25.9g的题目化合物(收率86.3%)。实施例5 甲基钴胺素的合成本实施例是在暗处(红外线ml的离子互换水中插手10g的氰钴胺素、3.83g的三甲基氧化锍溴化物、700mg的硫酸亚铁(II)七水合物和7.5ml的2-丁酮。在用氮气取代系统的氛围后,将夹杂物在水浴中加热,在搅拌下,在内温度为35℃下,向此中滴插手硼氢化钠(4g)/2N氢氧化钠(0.2ml)/水(20ml)的溶液。在搅拌3小时后,将夹杂物冷却至15℃并搅拌留宿。向此中插手7.5ml的2-丁酮,随后搅拌2小时。然后,过滤收集沉淀物,干燥,获得题目化合物的粗产品。向此中插手140ml 50%的丙酮水溶液,再将夹杂物加热至45℃,过滤,用60ml的50%丙酮水溶液洗涤。在用浓盐酸调理夹杂物的pH值至6.5后,滴插手475ml的丙酮,再将夹杂物在20℃下搅拌留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得8.86g的题目化合物(收率89.3%)。实施例6 甲基钴胺素的合成本实施例是在暗处(红外线ml的离子互换水中插手50g的氰钴胺素、19.51g的三甲基氧化锍溴化物、3.5g的氯化钴六水合物和37.5ml的2-丁酮。在用氮气取代系统的氛围后,将夹杂物在水浴中加热,在搅拌下,在内温度为35℃下,向此中滴插手硼氢化钠(20g)/2N氢氧化钠(1ml)/水(100ml)的溶液。在搅拌2小时后,将夹杂物冷却至15℃并搅拌留宿。向此中插手37.5ml的2-丁酮,再搅拌1小时。然后,过滤收集沉淀物,干燥,获得题目化合物的粗产品。向此中插手700ml 50%的甲醇水溶液,再将夹杂物加热至40℃,过滤,用300ml的50%丙酮水溶液洗涤。在用浓盐酸调理夹杂物的pH值至6.5后,蒸发甲醇。向残存物中滴插手2250ml的丙酮,再在20℃下搅拌留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得45.0g的题目化合物(收率90.7%)。实施例7 甲基钴胺素的合成本实施例在暗处(红外线ml的离子互换水中插手10g的氰钴胺素、3.48g的三甲基溴化锍、700mg的氯化钴六水合物和7.5ml的2-丁酮。在用氮气取代系统的氛围后,将夹杂物在水浴中加热,在搅拌下,在内温度为35℃下,向此中滴插手硼氢化钠(4g)/2N氢氧化钠(0.2ml)/水(20ml)的溶液。在搅拌3小时后,将夹杂物冷却至15℃并搅拌留宿。再插手7.5ml的丁酮,再搅拌2小时。然后,过滤收集沉淀物,干燥,获得题目化合物的粗产品。向此中插手140ml 50%的丙酮水溶液,再将夹杂物加热至45℃,过滤,用60ml的50%丙酮水溶液洗涤。在用浓盐酸调理夹杂物的pH值至6.5后,滴插手475ml的丙酮,再将夹杂物在20℃下搅拌留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得8.94g的题目化合物(收率90.1%)。实施例8 甲基钴胺素的合成本实施例在暗处(红外线ml的离子互换水中插手10g的氰钴胺素、2.85g的三甲基氧化锍氯化物、700mg的硫酸亚铁(II)七水合物和7.5ml的2-丁酮。在用氮气取代系统的氛围后,将夹杂物在水浴中加热。在搅拌下,在内温度为35℃下,向此中滴插手硼氢化钠(4g)/2N氢氧化钠(0.5ml)/水(20ml)的溶液。在搅拌3小时后,将夹杂物冷却至15℃并搅拌留宿。向此中插手7.5ml的丁酮,再搅拌2小时。然后,过滤收集沉淀物,干燥,获得35g的题目化合物的粗产品。向此中插手140ml 50%的丙酮水溶液,再将夹杂物加热至45℃,过滤,用60ml的50%丙酮水溶液洗涤。在用浓盐酸调理夹杂物的pH值至6.5后,滴插手475ml的丙酮,再将夹杂物在20℃下搅拌留宿。通过过滤收集沉淀出的晶体,并干燥,获得8.92g的题目化合物(收率89.9%)。

  1.一种甲基钴胺素(V)的出产方式,该方式包罗,在还原剂(III)和水溶性甲基化试剂(IV)存鄙人,对由下式暗示的氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)进行甲基化处置 R2=CN氰钴胺素(I)R2=OH羟钴胺素(II)R2=CH3甲基钴胺素(V)。

  2.一种甲基钴胺素(V)的出产方式,包罗在还原剂(III)和水溶性甲基化试剂(IV)存鄙人,在水溶液或含水无机溶剂中,对氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)进行甲基化处置的步调。

  3.一种甲基钴胺素(V)的出产方式,包罗在还原剂(III)和水溶性甲基化试剂(IV)存鄙人,在水溶液或含水无机溶剂中,对氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)进行甲基化处置,然后以晶体或沉淀的形式将反映产品沉淀出来。

  4.一种甲基钴胺素(V)的出产方式,包罗在氰离子-捕集剂、还原剂(III)和水溶性甲基化试剂(IV)存鄙人,在水溶液或含水无机溶剂中,对氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)进行甲基化处置,然后以晶体或沉淀的形式将反映产品沉淀出来。

  5.按照权力要求1-4任一项的甲基钴胺素(V)的出产方式,此中水溶性甲基化试剂(IV)是由下式暗示的三甲基硫衍生物(VI) 此中,X为卤原子或甲氧基磺酰氧基;n为0或1.

  6.按照权力要求5的甲基钴胺素(V)的出产方式,此中三甲基硫衍生物(VI)是选自下列物质中的至多一种三甲基氧化锍碘化物、三甲基碘化锍、三甲基氧化锍溴化物、三甲基溴化锍、三甲基氧化锍氯化物和三甲基氯化锍。7.按照权力要求1-4任一项的甲基钴胺素(V)的出产方式,此中还原剂(III)为硼氢化钠。8.按照权力要求4的甲基钴胺素(V)的出产方式,此中氰离子-捕集剂是选自硫酸亚铁和氯化钴中的至多一种。

  9.按照权力要求4或8的甲基钴胺素(V)的出产方式,此中氰离子-捕集剂的用量为1-30分量%,以氰钴胺素(I)或羟钴胺素(II)计。

  10.按照权力要求1-4任一项的甲基钴胺素(V)的出产方式,此中三甲基硫衍生物(VI)是选自下列物质中的至多一种三甲基氧化锍碘化物、三甲基碘化锍、三甲基氧化锍溴化物、三甲基溴化锍、三甲基氧化锍氯化物和三甲基氯化锍;还原剂(III)为硼氢化钠。

  11.按照权力要求4的甲基钴胺素(V)的出产方式,此中,三甲基硫衍生物(VI)是选自下列物质中的至多一种三甲基氧化锍碘化物、三甲基碘化锍、三甲基氧化锍溴化物、三甲基溴化锍、三甲基氧化锍氯化物和三甲基氯化锍;还原剂(III)为硼氢化钠;氰离子-捕集剂是选自硫酸亚铁和氯化钴中的至多一种。

  本发现供给了一种工业上优异的出产用作药物等的甲基钴胺素的新方式,其特征在于在还原剂和水溶性甲基化试剂存鄙人对氰钴胺素或羟钴胺素进行甲基化处置。

  久武義彦, 黑田浩史 申请人:卫材株式会社

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